新冠病毒如何感染人类?II型肺泡或是靶细胞,男性更易感

澎湃新闻 2020-01-30 09:48
新型冠状病毒(2019-nCoV)暴发至今,科学家在短时内以期找到治疗靶点。血管紧张素转化酶2(ACE2)是最重要的焦点,而此前对人类造成巨大损失的SARS病毒和MERS病毒的S-蛋白也分别是与人的ACE2蛋白或DPP4蛋白结合。
近日,上海同济大学医学院教授左作为通讯作者在预印本网站bioRxiv上发布了一项研究成果。他们利用高通量单细胞测序分析技术,分析了共计43000多个人体肺细胞的单细胞RNA测序数据(非新型冠状病毒感染者),深入了解ACE2在人体各种组织和细胞中的分布。
左为团队的研究基于早些时候发布的两项最新研究。1月21日,中国科学院上海巴斯德研究所郝沛研究员、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员和中科院分子植物卓越中心合成生物学重点实验室李轩研究员合作发文,论文内容之一是对武汉新型冠状病毒感染人的机制和通路进行了分析。
他们认为,尽管武汉新型冠状病毒的新结构与ACE2蛋白互作能力,由于丢失的少数氢键有所下降(相比SARS病毒S-蛋白与ACE2的作用有下降),但仍然达到很强的结合自由能(-50.6kcal/mol)。这一结果说明武汉冠状病毒是通过S-蛋白与人ACE2互作的分子机制,来感染人的呼吸道上皮细胞。
1月23日,中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队在预印本网站bioRxiv发文,同样证实了2019-nCoV进入细胞的受体与SARS-CoV一样,均为ACE2。
基于这些结论,左为认为,有必要对病毒进入人体的“大门”ACE2的表达做一个更精确的分析。
他们的结果显示,总的来看,大约0.64%的人类肺细胞会表达ACE2,而这些细胞中的83%是II型肺泡上皮细胞(AT2);表达ACE2的II型肺泡大约占所有AT2细胞的1.4%。其他细胞如I型肺泡(AT1)、气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞等也会表达ACE2,但是占比极低,且人体差异非常大。
研究团队进一步分析,将不表达ACE2和表达ACE2的II型肺泡上皮细胞比较发现,在那些表达ACE2的II型肺泡上皮细胞里面,有几十个基因的表达表达水平显著升高,它们涉及到病毒的复制、装配和生命周期的调节等。
左为团队认为,II型肺泡很可能正是2019-nCoV感染的靶细胞。
他们发现,ACE2表达与年龄或吸烟状况之间没有关联;但男性表达ACE2的细胞占比似乎比女性高,分别为1.66%和0.44%,暗示男性或比女性更易感病毒。而此前武汉金银潭医院黄朝林教授等人在顶级学术期刊《柳叶刀》上发表的早期41例感染患者数据也显示,男性感染者有30个,女性感染者有11个。研究团队认为,他们的研究结果和目前得出的流行病学数据高度一致。
此外,他们还发现,亚裔男性(样本中的唯一一例)表达ACE2细胞的比例,要高于其他人种(包括非洲裔和白种人),分别为2.5%和0.47%。
值得注意的是,这个研究涉及的人体样本数量较少,且没有从蛋白层面深入研究,所以上面的结论还需更多的临床研究做进一步的验证。该研究样本为8名健康肺移植供体。
值得一提的是,基于人体中的ACE2在病毒感染人体中扮演关键角色,1月25日,北京大学基础医学院的王月丹和初明团队宣布在了解2019-nCoV的功能性受体后,采用自主研发的人工智能药靶筛选系统,重点针对2674种已上市的药物以及1500种中药提取物进行了药物筛选,发现了多种潜在药物,有望治疗新型冠状病毒感染肺炎,其中包含了常用咳嗽药物沐舒坦等。